肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson disease，肝豆状核变性），是因铜转运 ATP酶β(ATPase copper transporting beta，ATP7B)基因突变而导致的先天性铜代谢障碍，是一种遗传性疾病。该病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊、误诊。

因ATP7B 基因突变导致的铜排泄障碍铜过量沉积 从而造成铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织大量沉积而致病。临床表现为逐渐加重的锥体外系症状（如肢体震颤、运动迟缓、步态不稳等）、精神症状（如嗜睡、精神行为改变等）、肝硬化及肾功能损害表现（如黄疸、腹痛、血尿等）。部分患者还可出现角膜色素环（K-F环）。Wilson病可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见5~35岁多发，发病年龄<10岁的患者多以肝病症状首发。性别方面，男性和女性患病率相当^[1]。

 肝豆状核变性临床表现

在Wilson病中，铜在不同器官中病理性积累；在Wilson病的病程中观察到一系列广泛的临床症状，这些症状取决于受影响最严重的器官。该病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊、误诊^[2]。

肝豆状核变性临床诊断

鉴别诊断Wilson病患者临床表现复杂多样,可累及各个系统并首诊于不同科室,临床上应与相关的其他疾病进行鉴别,诊断要点推荐如下^[3]

1.神经和(或)精神症状。

2.原因不明的肝脏损害

3.血清铜蓝蛋白降低和(或)24 h尿铜升高

4.角膜K-F环阳性

5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带 ATP7B基因致病变异

*符合(1或2)+(3和4)或(1或2)+5时均可确诊 Wilson病;符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为 Wilson病症状前个体;符合前3条中的任何2条,诊断为“可能 Wilson病”,需进一步追踪观察,建议进行 ATP7B基因检测,以明确诊断。

肝豆状核变性的治疗

对该肝豆状核变性的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。所以，对于患者来说，一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。患者治疗一般分为初始治疗和维持治疗，但两者并无严格定义。一般经过 6 ～ 12 个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后，即可进入维持治疗^[3，4]。

1.低铜饮食，低铜饮食可能会延迟肝豆状核变性症状的出现并控制疾病的进展，但不推荐作为唯一的治疗方法。建议肝豆状核变性患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物(如动物内脏、豆类、贝壳类坚果、巧克力、鸭鹅肉等)，不用铜制的餐具及用具。另外如果日常饮用的是并水或通过铜管运输的水，应检查其含铜量，如果水的铜含量高，建议使用净水系统。也有研究者认为:限制饮食铜不太可能显著减少铜吸收量，若限制过度又易带来患者营养吸收障碍4。患者应避免一次大量摄入贝类和动物肝脏，平时尽量少吃富铜食物^[5]。

2.药物治疗：Wilson病药物治疗策略的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收，治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂 ；二是阻止铜吸收的药物。虽然两者的作用机制不同，但是都能减少体内蓄积的铜，实现铜的负平衡。

①　D-青霉胺（D-penicillamine）

（青霉胺的结构式）

D-青霉胺是一种铜螯合剂，常用作Wilson病的一线治疗药物。它通过与体内铜离子结合形成可溶性复合物，增加尿铜排泄，减少铜在器官的沉积。常见不良反应包括皮疹、恶心、发热、关节痛和蛋白尿，严重时可能会引起自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮。

②　二巯丙磺酸钠（DMPS）

二巯丙磺酸钠是一种含巯基的金属螯合剂，用于Wilson病的急性治疗。它可以迅速增加尿铜排泄，改善症状。不良反应较少，但可能引起短暂的恶心、呕吐和注射部位疼痛。

③　二巯丁二酸胶囊（DMSA）

二巯丁二酸胶囊通过与体内游离铜结合，促进铜的排泄。适用于不能耐受D-青霉胺或出现症状加重的患者。不良反应包括胃肠道不适、皮疹和出血倾向。

④　盐酸曲恩汀（Trientine）

 （盐酸曲恩汀的结构式）

盐酸曲恩汀是一种有机螯合剂，对铜具有高度亲和力，能有效促进铜排泄，改善Wilson病患者的症状，于1982年开始在欧洲美国用于Wilson病，是有效的起始治疗药物，从小剂量开始使用，不良反应少，患者耐受性好，且适用于长期维持治疗。常见不良反应包括恶心和铁缺乏。目前杰谛医药公司获批的二盐酸曲恩汀（胶囊）可用于对青霉胺不耐受或不良反应风险增加的儿童和成人患者^[6]。

3.药物治疗的定期监测

症状、体征和实验室指标(血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、24 h尿铜、血清铜及铜蓝蛋白、血清游离铜等，前3个月每月进行1~2次监测。并且好转后每1~3个月监测1次，维持治疗期每年监测2~3次。

4.其他对症治疗

肝损害患者可适当给予保肝治疗。神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗。其他症状的患者者,也根据个体情况可进行康复治疗,

5.肝移植，肝移植植入的正常肝脏可以为 肝豆状核变性 患者提供正常的 ATP7B 蛋白，纠正肝铜代谢缺陷并逐渐逆转肝外铜沉积，使患者肝脏功能恢复正常，减轻门静脉高压[3]。

总结：Wilson病的药物治疗旨在减少体内铜的积累，通过使用铜螯合剂促进铜排泄，减轻铜对器官的损害。盐酸曲恩汀（Trientine）作为治疗肝豆状核变性（Wilson病）的铜离子络合剂，具有显著的临床优势。它通过与铜离子强力结合，有效促进铜通过肾脏排泄，减少体内铜积累。相较于其他治疗药物，盐酸曲恩汀的不良反应较少，患者耐受性好，尤其适合不能耐受青霉胺的患者使用。此外，盐酸曲恩汀的适用性广，既适用于成人也适用于儿童，在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势。后续杰谛医药也将和与医疗界、患者群体及社会各界携手合作，通过提升二盐酸曲恩汀（胶囊）在中国患者的可及性，改善中国肝豆状核变性（Wilson病）患者的治疗效果和生活质量，共同为中国患者的生命健康护航。

[1]肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）

[2]Członkowska A, Litwin T, Dusek P, 等。威尔逊病。《自然综述：疾病导论》。2018;4(1):21.

[3]中国肝豆状核变性诊治指南2021

[4] Russell K, Gillanders LK, Orr DW, et al. Dietary copper restrictionin Wilson's disease[1l. Eur 」 Clin Nutr, 2018,72(3):326-331. DOI10.1038/s41430-017-0002-0.

[5]2022年《英国肝脏研究协会威尔逊病评估和治疗实践指南》解读

[6]2022年《美国肝病学会肝豆状核变性实践指南2022年版》肝豆状核变性多学科综合诊断和管理推荐意见简介